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更始二年（24年），新朝灭亡，马援和哥哥增山连率马员一起离开了各自的任所，逃至凉州避难。
建武元年（25年），光武帝刘秀建立东汉王朝后，马员到洛阳投奔刘秀。马援则羁留在西州，受到陇右割据势力隗嚣的器重，被任命为绥德将军，参与隗嚣的决策定计。
同年，公孙述在蜀地称帝，隗嚣派马援去探听虚实。马援跟公孙述本是老乡，而且交情很好，马援本以为这次见面定会握手言欢，没想到公孙述却摆起皇帝的架子。
公孙述先陈列卫士，然后才请马援进见，待刚见过礼，又马上让马援出宫，住进宾馆；接着命人给马援制作都布单衣、交让冠。
然后才在宗庙中聚集百官，设宴招待他。席间，公孙述表示要封马援为侯爵，并授予他大将军的官位。
马援的随从宾客以为受到了礼遇，都愿意留下来，马援则认为公孙述只是是装腔作势，不能久留天下士，于是毅然返回陇右，并对隗嚣道：“公孙述井底之蛙，妄自尊大，您不如专意经营东方（刘秀）。”
建武四年（28年），马援携带隗嚣的书信到洛阳，在宣德殿面见刘秀。刘秀道：“你周旋于二帝之间，现在见到你，使人大感惭愧。”
马援道：“当今世道，不只君主选择臣子，臣子也选择君主。臣如今远来，陛下怎么知道我不是刺客奸人？”
刘秀笑道：“你不是刺客，不过是个说客。”
马援道：“天下反反复复，窃取名字的人多如牛毛，现在见到陛下，宽宏大量，与高祖一样，就知道帝王自然有真的了。”
刘秀佩服他的胆识，认为他与众不同。
不久，马援随刘秀南巡，先到黎丘，后转到东海。南巡归来，刘秀又以马援为待诏，日备顾问。马援要回西州时，刘秀派太中大夫来歙持节相送，毕竟要让陇右归附，排场搞大些也是应该的。
马援回来后，隗嚣询问东方的传言和在京师的得失。
马援道：“前次到朝廷，陛下多次接见我，每次与其在宴间谈话，从夜谈到清晨，陛下的才能勇略，不是别人所能匹敌的，且坦白诚恳，无所隐瞒。胸怀阔达而有大节，大抵与高帝（刘邦）相同，而其经学之渊博，处理政事和文章辞辩，在前世无人可比。”
隗嚣又问：“陛下比高帝怎样？”
马援回答：“不如。高帝上天入地，无所不能为；而当今陛下喜爱政事，处理政务能恰如其份，又不喜欢饮酒。”
